دفاع پایان نامه خانم راهله کریمی دانشجوی دکترای تخصصی امار زیستی
جلسه دفاع از رساله دکتری تخصصی آمار زیستی خانم راهله کریمی با عنوان فرا تحلیل چند متغیره بیزی با استفاده از رویکرد تابع مفصل در مدلهای آمیخته و کاربرد آن در داده های پزشکی در تاریخ دوشنبه 4 خردادماه 1405برگزار شد. این رساله با راهنمایی خانم دکتر مرجان منصوریان انجام شد .
مقدمه
متاآنالیزهای سنتی اغلب پیامدهای چندگانه را به صورت جداگانه و با فرض استقلال تحلیل میکنند که این امر میتواند به برآوردهای گمراهکننده و دستکم گرفتن عدم قطعیت واقعی بینجامد. مرور پژوهشها در دو حوزه سرطانهای مرتبط با سندرم لینچ و پیامدهای قلبی-عروقی واکسن کووید-۱۹ نشان میدهد که علیرغم وجود همبستگیهای زیستی میان پیامدها، اغلب متاآنالیزها مبتنی بر رویکردهای تکمتغیره بوده و ساختار وابستگی را نادیده گرفتهاند. این نقص روششناختی منجر به تصویری ناقص از خطر واقعی و افزایش واریانس برآوردها میشود. بنابراین، بهکارگیری متاآنالیز چندمتغیره مبتنی بر توابع مفصل که امکان مدلسازی انعطافپذیر وابستگیهای بین پیامدها را فراهم میآورد، یک ضرورت روششناختی و بالینی محسوب میشود.
مواد و روش ها
درمورد مثال بالینی اول، پس از جستجوی سیستماتیک در پایگاههای اطلاعاتی شامل پابمد، اسکوپوس، وب آو ساینس و کاکرین تا اکتبر ۲۰۲۳، یازده مطالعه دارای گروه کنترل (شامل ۳۷.۷ میلیون نفر دریافتکننده واکسن و ۳۹.۹ میلیون نفر گروه کنترل) وارد تحلیل شدند. کیفیت مطالعات با استفاده از ابزارهای مؤسسه ملی قلب، ریه و خون آمریکا (NHLBI) برای مطالعات کوهورت و سریموردی ارزیابی گردید. پیامدهای مورد بررسی شامل آنفارکتوس میوکارد، آریتمی، سکته مغزی و بیماری عروق کرونر بودند. ابتدا مدلهای متاآنالیز تکمتغیره و چندمتغیره بیزی با ساختارهای مختلف ماتریس واریانس-کوواریانس (ویشارت معکوس، چولسکی و اسپریکال) برازش شدند. سپس مدل متاآنالیز چندمتغیره بیزی مبتنی بر توابع مفصل با حاشیههای بتا-دوجملهای برای مدلسازی وابستگیهای دُمی بهکار گرفته شد. پنج خانواده تابع مفصل (گوسین، کلایتون، کلایتون ۱۸۰ درجه، گامبل و فرانک) مقایسه گردیدند.
در مورد مثال بالینی دوم، پس از جستجوی سیستماتیک در پایگاههای معتبر تا آگوست ۲۰۲۵، ده مطالعه کوهورت و مقطعی شامل ۴,۳۰۳ حامل جهش MLH1، ۴,۴۳۵ حامل MSH2، ۲,۱۷۳ حامل MSH6 و ۱,۸۹۴ حامل PMS2 وارد تحلیل شدند. ارزیابی کیفیت مطالعات با استفاده از ابزار NHLBI و مقیاس نیوکاسل-اتاوا (NOS) انجام گردید. پیامدها شامل سرطانهای آندومتر، تخمدان و پستان بودند. برای تحلیل همزمان سه پیامد وابسته، چارچوب متاآنالیز چندمتغیره بیزی مبتنی بر ساختار واین-مفصل با حاشیههای بتا-دوجملهایی بهکار گرفته شد. خانوادههای مختلف مفصل برای مدلسازی وابستگیهای جفتی و شرطی در سطوح مختلف درخت واین مقایسه شدند. انتخاب مدل بر اساس معیارهای DIC،WAICو آزمون وونگ انجام گرفت و تحلیلهای زیرگروهی به تفکیک چهار ژن جهشیافته صورت پذیرفت.
برآورد پارامترها با روش MCMC در نرمافزار R و Stan انجام شد.
یافتهها
در پایاننامه حاضر، نتایج حاصل از کاربرد مدلهای مختلف متاآنالیز در دو مطالعه کلیدی (عوارض قلبی-عروقی پس از واکسیناسیون کووید-۱۹ و شیوع سرطانهای مرتبط با سندرم لینچ) نشان داد که رویکردهای تکمتغیره و مدل خطی تعمیمیافته آمیخته (GLMM) اغلب فواصل اطمینان باریکتر و برآوردهای خوشبینانهتری (با تمایل به معنیداری بیشتر) ارائه میدهند که عمدتاً ناشی از نادیده گرفتن وابستگیهای میان پیامدها است.
در مقابل، مدلهای چندمتغیره با پارامترسازی چولسکی عدم قطعیت را افزایش میدهند (فواصل اطمینان گستردهتر و نتایج کمتر معنیدار)، اما برازش کلی بهتری با دادهها دارند که از شاخصهایی مانند DICتأیید میشود (DICبرای ساختار چولسکی برابر ۴۴۳.۸ در مقابل ۵۳۵.۲۶ برای مدل تکمتغیره). مقایسه جامع مدلها بر اساس معیارهای اطلاعاتی ( لگاریتم درستنمایی، BIC، WAIC) و آزمون وونگ (P-valueکمتر از ۰.۰۱) برتری معنادار مدلهای مبتنی بر تابع مفصل (کاپولا) نسبت به GLMMرا نشان داد. تفاوت برازش میان مدلهای مختلف تابع مفصل (گامبل، کلایتون، گاوسی، فرانک و کلایتون ۱۸۰) اندک بود، اما مدل کلایتون ۱۸۰ (سوروایوال کلایتون) به عنوان مدل نهایی انتخاب شد. این انتخاب به دلیل همخوانی ساختار وابستگی دُم بالایی آن با الگوهای مشاهدهشده در دادههای اکتشافی (نمودارهای پراکنش) و ماهیت رویدادهای نادر و بالقوه همزمان عوارض شدید، تعادل مناسب بین برازش قوی و تفسیرپذیری، ارائه قویترین اثر محافظتی (پایینترین نسبت شانسها) همراه با حفظ شاخصهای برازش معقول (۳۳۷.۵۵WAIC=) و پایداری همگرایی عالی (شاخص گلمن-روبین نزدیک به ۱ و تعداد نمونههای مؤثر بالای ۲۰۰۰) بود.
مدلهای چندمتغیره مبتنی بر تابع مفصل (بهویژه کلایتون سوروایوال و گامبل) افزایش معنادار خطر کلی پیامدهای قلبی-عروقی شدید (آنفارکتوس میوکارد، سکته مغزی، آریتمی) را رد کردند. در مدل کلایتون ۱۸۰، نسبت شانس آنفارکتوس میوکارد ۰.۲۹ (بازه اطمینان بیزی ۹۵٪: ۱.۲۷-۰.۱۰) و سکته مغزی ۰.۴۵ (۱.۳۵-۰.۰۹) برآورد شد. تنها افزایش معنادار در بیماری عروق کرونری پس از دوز دوم واکسن فایزر مشاهده گردید. تحلیل وابستگیها نشان داد که مدل کلایتون ۱۸۰ وابستگی دُمی قوی بین آنفارکتوس میوکارد و سکته مغزی (ضریب همبستگی ۰.۹۴) و مدل تی-استیودنت وابستگی متقارن بین آنفارکتوس میوکارد و آریتمی (۱۲۶.۷۷WAIC=) را آشکار ساختند.
شیوع تجمعی سرطانهای اندومتر، تخمدان و پستان بهترتیب حدود ۲۰٪، ۵.۷٪ و ۱۱٪ برآورد شد که این مقادیر بهطور معناداری بر اساس ژن جهشیافته متفاوت بودند. ژن MSH2 بالاترین شیوع اندومتر (۲۱٪) و تخمدان (۶.۱٪) را نشان داد، در حالی که ژن MSH6 با افزایش خطر پستان (نسبت شانس ۲.۲۷؛ ۲.۲۵-۱.۰۲) و اندومتر (نسبت شانس ۱.۴۶؛ ۲.۰۴-۱.۰۲) همراه بود. ژن PMS2الگوی دوگانهای داشت: کاهش خطر اندومتر (نسبت شانس ۰.۳۶؛ ۰.۹۵-۰.۱۴) اما افزایش خطر پستان (نسبت شانس ۱.۵۲؛ ۲.۲۵-۱.۲۰). مدل مفصل گامبل با لگاریتم درستنمایی ۱۴۵.۱۸ و BIC برابر با ۳۰۸.۳۶ بهترین برازش را داشت و وابستگی دُمی بالای میان اندومتر-پستان و تخمدان-پستان را آشکار ساخت. واریانسهای بینمطالعهای (τ²)برای هر سه پیامد حاکی از ناهمگنی قابل توجه بود (شاخص I² بین ۷۱.۷٪ تا ۸۴.۴٪).
نتیجهگیری
متاآنالیز چندمتغیره مبتنی بر تابع مفصل ابزاری قدرتمند و انعطافپذیر برای مدلسازی وابستگیهای پیچیده میان پیامدهای بالینی است و نسبت به روشهای سنتی (تکمتغیره و GLMM) برتری قابلتوجهی دارد. این رویکرد نهتنها دقت آماری را افزایش میدهد، بلکه تصویری واقعبینانهتر از ایمنی واکسنهای کووید-۱۹ و الگوهای خطر سرطان در سندرم لینچ ارائه میکند. این یافتهها بر اهمیت در نظر گرفتن ساختار وابستگی میان پیامدها برای دستیابی به برآوردهای دقیقتر و قابل اعتمادتر در متاآنالیز پیامدهای همبسته خصوصاً زمانی که با رویدادهای نادر مواجه هستیم تأکید میکند. پژوهشهای آتی با بهرهگیری از دادههای فردی و مدلهای مفصل با ابعاد بالاتر میتوانند این نتایج را تکمیل و تعمیمپذیرتر کنند.
واژگان کلیدی: متاآنالیز چندمتغیره، تابع مفصل، وابستگی دُمی، واکسن کووید-۱۹، سندرم لینچ، مدل بیزی، پیامدهای قلبی-عروقی، سرطانهای زنان
